Liderados por el investigador del CONICET Ernesto Podestá, flamante ganador del Premio Cesar Milstein 2025, desarrollaron además un inhibidor con potencial para convertirse en fármaco para combatir patologías cancerígenas.
Salud08/09/2025
Daniel Espinoza
En el mundo se identifican constantemente nuevas variantes y subtipos de cáncer, y los tratamientos van quedando obsoletos: las células cancerígenas se van volviendo resistentes a las terapias disponibles. Por eso, la búsqueda de nuevos blancos – células o moléculas clave que deben ser atacadas para frenar el crecimiento tumoral–- y el desarrollo de agentes terapéuticos drogas capaces de hacerlo- es el principal desafío del campo de la oncología. En ese escenario, un grupo de científicos del CONICET liderado por Ernesto Podestá e integrado por Paula Mariana Maloberti, Ana Fernanda Castillo y Ulises Daniel Orlando, investigaron la acción de una enzima que podría ser promisoria tanto para comprender cómo funcionan ciertos tipos de cáncer altamente agresivos, como para diseñar una droga para inhibirla.
La enzima que podría cambiar los tratamientos usuales se llama acil-CoA sintetasa 4 (ACSL4) y se encuentra en niveles elevados en tumores -como el cáncer de mama triple negativo, de próstata resistente a castración (CPRC), de hígado y de colon-, y facilita procesos que contribuyen al crecimiento y propagación de las células cancerígenas, pero casi no se encuentra en tejidos normales. Es decir que convertirla en el blanco de un fármaco podría ser la clave para combatir ese tipo de tumores.
“Argentina es uno de los países con más incidencia de cáncer a nivel mundial: más de cien mil casos nuevos de cáncer se dan por año en el país. El cáncer de mama es el más frecuente en mujeres y el de próstata en hombres. A lo largo de las décadas, se ha avanzado notablemente para combatir esta patología mediante el desarrollo de numerosos tratamientos, principalmente en la quimioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia, entre otros, que suelen ser efectivos en etapas tempranas de la enfermedad, pero que también generan resistencia”, explica Podestá, cuyo grupo pertenece al Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED, UBA-CONICET).
El inhibidor que diseñaron los científicos liderados por Podestá. Fotos: Verónica Tello/ CONICET Fotografía.
“La comprensión de los mecanismos de resistencia a los tratamientos en esta enfermedad es crucial para el desarrollo de estrategias terapéuticas más efectivas –continúa el científico Ulises Orlando-. Las investigaciones están siendo dirigidas a identificar estrategias de diagnóstico, monitorización y tratamiento temprano de esta patología para adaptar los tratamientos de manera más precisa a las necesidades individuales de los pacientes. En este contexto, el metabolismo lipídico ha cobrado creciente interés por su rol en la progresión tumoral. Estas biomoléculas están involucradas en la transducción de señales, y junto con los desequilibrios en el metabolismo de lípidos son causantes de una serie de trastornos de alta prevalencia, que van desde la enfermedad cardiovascular, la diabetes, la obesidad y el cáncer entre otras patologías”, señala Maloberti. El equipo de trabajo desarrolló incluso un compuesto que en modelos de laboratorio inhibe la actividad de esta enzima que regula el metabolismo lipídico, y que tiene potencial para convertirse ser un potencial fármaco contra varios tipos de cáncer. Ahora, buscan el modo de financiar los ensayos pre-clínicos necesarios para avanzar en el desarrollo de esta nueva droga como posible tratamiento.
El momento eureka: La enzima ACSL4, que está involucrada en el metabolismo lipídico mencionada por el científico, fue identificada por el equipo de Podestá durante los años noventa, cuando se dedicaba a dilucidar el mecanismo de acción de las hormonas –el sistema endócrino- en el cuerpo y había logrado caracterizar el funcionamiento y las propiedades de ACSL4, porque tenía una función muy importante en el comportamiento hormonal. De pronto, en 1998, en una publicación de un colega de Japón se postuló que esa misma enzima, la ACSL4, estaba sobreexpresada en ciertos tumores, pero desconocía su funcionamiento. Cuando lo vio, Podestá con su equipo decidieron cambiar sus líneas de investigación, y centrarse en dicha enzima, pero no ya desde lo endócrino sino en la oncología. “Teníamos mucha experiencia en esa enzima, así que no lo dudamos”, recuerda Podestá.
Eduardo Podestá, científico del CONICET ganador del Premio Milstein 2025. Fotos: Verónica Tello/ CONICET Fotografía.
Así descubrieron que ACSL4 tenía la función de “catalizar la activación de ácidos grasos, especialmente ácido araquidónico, implicado en procesos inflamatorios y oncogénicos”, explica Podestá. Junto a su equipo de trabajo, durante años, se dedicaron a validar esta enzima como posible blanco terapéutico, primero en casos de cáncer de mama triple negativo. Lograron ver que “promovía el desarrollo y crecimiento tumoral in vivo, es decir en ratones, y que además esa enzima era la misma que impulsaba mecanismos de resistencia a quimioterapia y tratamientos hormonales”, señala Ulises Orlando.
“En los últimos cinco años aparecieron muchos trabajos con esta enzima, porque participa en numerosas patologías. Eso se debe a que en realidad esta enzima es embrionaria y tiene capacidad para regular numerosos mecanismos. La expresión de esta enzima en los primeros estadios del embrión es crucial para el desarrollo. En el adulto, se expresa muy poco, y en los únicos tejidos donde se expresa mucho son en los que trabajamos nosotros, que son los tejidos esteroidogénicos, y en tejidos con patologías. Cuando esta enzima aparece en un tejido en el que no se expresa fisiológicamente, da lugar a la generación de productos lipooxigenados y la alteración de rutas metabólicas”, explica Podestá.
“Empezamos a estudiar en células de cáncer de mama, en dos modelos, uno que es muy agresivo, el cáncer de mama triple negativo y otro que es no agresivo, y vimos que en el más agresivo había mucha expresión de esta enzima y en el otro modelo había muy baja o casi nula expresión. Para demostrar el papel de ACSL4 en estos modelos lo que hicimos fue modificar la expresión: inhibir la expresión en el que era más agresivo, y aumentarla en el que no era tan agresivo. Así demostramos que cuando se cambian los niveles de expresión de la enzima empiezan a cambiar parámetros que tienen que ver con la agresividad: los tumores pasan de ser poco agresivos a muy agresivos. Cuando la inhibíamos, disminuía la proliferación celular, la migración celular, la invasión celular. Ahí empezamos a demostrar que había una relación entre la enzima y el cáncer. La expresión de una sola molécula demostró tener la capacidad de transformar un fenotipo poco agresivo en uno muy agresivo capaz de generar tumores in vivo. Ese fue un experimento crucial”, recuerda Maloberti.
Paula Maloberti, Ernesto Podestá, Ana Fernanda Castillo, Ulises Orlando, investigadores del CONICET del INBIOMED. Foto: Verónica Tello/ CONICET Fotografía
Posible inhibidor: Como no existían en el mercado inhibidores específicos para esta enzima, el mismo grupo implementó un enfoque racional para el descubrimiento de fármacos. “Mediante un arduo proceso, identificamos que si combinábamos tres drogas del mercado, entre las que está el ibuprofeno por ejemplo, obteníamos una inhibición del crecimiento tumoral. Este efecto era conducido por la expresión de ACSL4, es por ello que era importante obtener un inhibidor de esta enzima”. En la identificación del compuesto, tuvieron la colaboración del grupo de Juan B. Rodríguez, de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA, y el grupo de Daniel Gómez, de la Universidad de Quilmes, ambos investigadores de CONICET.
“Llamamos a nuestro compuesto PRGL493. El equipo demostró que PRGL493 es un inhibidor específico de ACSL4 que, en células de cáncer de mama y próstata, redujo la proliferación e invasión, restauró la sensibilidad a terapias hormonales y quimioterapéuticas e inhibió la síntesis de andrógenos en células de cáncer prostático. En modelos in vivo, inhibió el crecimiento tumoral”, explica la científica del CONICET Ana Fernanda Castillo. “Los estudios in vivo se hicieron en embrión de pollo y en ratones, en colaboración con el grupo de Hugo Ortega de la Universidad del Litoral, también investigador de CONICET. Esta combinación de efectos terapéuticos en una sola molécula, en efecto, se constituyó como una verdadera innovación científica y tecnológica en materia cáncer”.
Podestá subraya que “PRGL493 es usado por grupos internacionales en estudios sobre patologías oncológicas y no oncológicas”. En tal sentido, la aplicabilidad de PRGL493 se respalda, indica el científico, por su uso exitoso por grupos de investigación internacionales no solo como un prometedor agente terapéutico en modelos oncológicos sino también en diversas patologías, tales como pancreatitis, eventos isquémicos e hipertrofia cardíaca.
“PRGL493 demostró capacidad para inhibir el crecimiento tumoral y sensibilizar células tumorales de mama triple negativo y próstata CPRC a tratamientos convencionales –señala Podestá-. Además, bloqueó la producción endógena de nuevo de esteroides en células de cáncer de próstata, una propiedad no abordada por los tratamientos actuales. Esta combinación de efectos convierte a PRGL493 en un candidato terapéutico innovador con alto potencial de impacto en salud pública. Es una opción estratégica e innovadora”.
Tal como explica el científico, PRGL493 se posiciona como un agente terapéutico de amplio alcance, con capacidad para transformar el abordaje de diversas patologías de gran relevancia en salud pública: no solo por su potencial como terapia innovadora en el tratamiento de cánceres agresivos, sino también en su aplicabilidad en enfermedades no oncológicas de alta prevalencia. “El descubrimiento de la acción de esta proteína y su inhibidor, podría revolucionar los tratamientos convencionales”, se esperanza Podestá, que por su descubrimiento fue el ganador del Premio Milstein 2025. “Estamos buscando financiamiento para hacer los ensayos pre-clínicos, y tenemos mucha confianza en este desarrollo. Se podría llegar a usar el mismo fármaco para tratar varias patologías distintas”, concluye.
CONICET
La OMS (Organización Mundial de la Salud) y la OPS (Organización Panamericana de la Salud) elevó un informe alarmante respecto de la cantidad de personas en el mundo que padecen de Salud Mental, y recomienda su rápido accionar para brindar respuestas positivas al flagelo.
La novedosa técnica que permite extirpar tumores cerebrales tuvo lugar en el hospital Tránsito Cáceres de Allende. La cirugía se realiza con los pacientes despiertos, lo que posibilita conservar y evaluar en tiempo real funciones mentales clave. Más de 20 profesionales participaron de manera simultánea en estas cirugías.
La iniciativa se plantea como una continuidad de las estrategias iniciadas la temporada pasada. En una primera etapa, la estrategia de vacunación incluirá a personas de 15 a 17 años, en 13 departamentos de la provincia que serán priorizados. Luego se ampliará de manera progresiva a diferentes rangos etarios en departamentos priorizados. Durante septiembre, al igual que la temporada pasada, las notificaciones para estos grupos continuarán enviándose a través del Ciudadano Digital (CiDi).
La plataforma web MammoInsight busca revolucionar el diagnóstico temprano mediante algoritmos avanzados, aliviando la carga de los especialistas y estandarizando la calidad en la evaluación médica.
La investigación de un equipo del CONICET demostró que pueden activar desde afuera de las células mecanismos que hacen que el tumor crezca, se disemine y se vuelva más agresivo. El estudio también probó con éxito en modelos preclínicos una innovadora estrategia terapéutica para su tratamiento. El avance contó con la colaboración de laboratorios de Estados Unidos y Brasil.
Tras recibir un informe de la firma (Marilio S.A.), la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica informó que el producto alterado por la presencia de lo que parecía ser gusanos puede ser utilizado para su consumo.
Un día como hoy, pero de 2022, fallece Isabel II, la reina más longeva en la historia de la monarquía británica. Tenía 96 años y fue reina durante 70 años y 214 días. Llegó al trono por un desvío en la línea de sucesión. Su tío, el rey Eduardo VIII, abdicó para casarse con una mujer divorciada, lo cual convirtió al duque de York, padre de Isabel, en Jorge VI. Así, ella se convirtió en heredera al trono. Sirvió en la Segunda Guerra como auxiliar. En 1947 se casó con Felipe de Grecia y Edimburgo, quien se convirtió en duque de Edimburgo. Con su esposo tuvo cuatro hijos. En 1952 murió Jorge VI y comenzó el extenso reinado de su hija. Los problemas llegaron en 1992 (annus horribilis, según su definición), cuando se divorciaron tres de sus hijos y afrontó el incendio del castillo de Windsor. Fue ampliamente criticada por su comportamiento cuando murió Lady Di, en el momento de más baja popularidad de la monarquía. En 2015 superó a la reina Victoria como la jefa de Estado que más tiempo ha reinado. Más cerca en el tiempo, enfrentó la interna con su nieto Harry, que renunció a sus deberes reales; enviudó después de 74 años de matrimonio; y su hijo Andrés se vio implicado en la red de tráfico sexual de Jeffrey Epstein. El funeral de Estado de la monarca se extendió hasta el 19 de septiembre. Su hijo mayor, Carlos, se convirtió en Carlos III.
El gremio Atilra informó que lo resolvieron los trabajadores de la empresa por una deuda preconcursal, según indicó, por $69.000 millones y otra de los últimos meses que ya supera los $14.000 millones.
Unos 500 deportistas santafesinos defenderán los colores de ‘La Invencible’ en la primera edición de los Jadar que se llevarán a cabo en Rosario, Santa Fe y Rafaela del 9 al 14 de septiembre.
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Como resultado de los patrullajes dispuestos para combatir los delitos en la frontera, personal de la Prefectura Naval Argentina secuestró un cargamento de más de 173 kilos de estupefacientes, 177 ampollas de fentanilo y 14 de etilefrina, durante un operativo realizado en la ciudad de Corpus, Misiones. El valor de lo decomisado asciende a casi 500 millones de pesos.
