Daniel Espinoza
El glaucoma es una de las principales causas de ceguera irreversible en el mundo. Esta enfermedad implica un aumento de la presión intraocular que, de manera progresiva, puede dañar el nervio óptico y comprometer la visión. Uno de los tratamientos más habituales es la aplicación de gotas oftálmicas de hipotensores oculares. Sin embargo, esta estrategia presenta algunas dificultades, dado que requiere aplicaciones frecuentes y a que solo una proporción muy pequeña del fármaco administrado logra atravesar las barreras naturales del ojo.
Frente a este escenario, un equipo interdisciplinario de investigadores del CONICET en el Instituto de Investigaciones Biológicas y Tecnológicas (IIByT, CONICET-UNC) y la Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica (UNITEFA, UNC-CONICET) trabaja en el desarrollo pequeños dispositivos estériles que se colocan en el fondo del saco conjuntival del ojo capaces de liberar un fármaco de manera localizada, constante y controlada.
Estos insertos oculares tienen apenas unos milímetros y son elaborados mediante tecnología de impresión 3D. Su estructura utiliza colágeno como soporte para incorporar nanocristales de acetazolamida, un fármaco que permite reducir la presión intraocular, que actualmente no cuenta con una formulación oftálmica (que se aplique directamente sobre los ojos) disponible. La estrategia busca prolongar el tiempo de contacto entre el fármaco y el ojo y, de este modo, favorecer su acción utilizando dosis menores.
Detalle a mayor aumento de la superficie del inserto de colágeno. La textura rugosa corresponde a los nanocristales de acetazolamida uniformemente distribuidos en la matriz. Fotos: gentileza investigadores.
El desarrollo, ejecutado en el marco de un proyecto integrador (PI) de la carrera de Ingeniería Biomédica de la Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales (FCEyN) de la UNC, integra diferentes líneas de trabajo de los grupos de investigación que dirigen los científicos del CONICET Mariana Cid en el IIByT y Santiago Palma en la UNITEFA.
Del laboratorio a una posible aplicación: Luego de los estudios de diseño, desarrollo y caracterización de los insertos, estudios realizados en medios simulados y en células permitieron evaluar in vitro la liberación del fármaco y estudiar su seguridad. Posteriormente, se realizaron pruebas en animales, particularmente en conejos, cuyo sistema ocular presenta características que permiten utilizarlos como modelo experimental.
Los resultados obtenidos hasta el momento muestran que los insertos pueden mantener el efecto del fármaco durante varias horas y alcanzar resultados comparables a otras formas de administración, utilizando menores dosis. El equipo trabaja actualmente en una nueva etapa orientada a prolongar aún más el tiempo de liberación, mejorar la adherencia de los insertos y estandarizar el proceso de fabricación.
Imagen de microscopía electrónica de barrido (SEM) del inserto impreso en 3D. Se observan las hebras y poros ordenados que deja la impresión.
Además de los resultados específicos sobre una potencial mejora para el tratamiento del glaucoma, la experiencia muestra el valor de construir ciencia a partir del encuentro entre disciplinas.
“El desarrollo de este tipo de tecnologías requiere necesariamente de la interacción entre distintas disciplinas. No alcanza con conocer el comportamiento del fármaco o diseñar el biomaterial: es necesario pensar también en cómo ese sistema va a interactuar con el tejido y qué condiciones debe cumplir para que pueda ser utilizado”, explica Cid.
Para los científicos, el proyecto es un ejemplo de investigación colaborativa, donde la diversidad de trayectorias científicas y profesionales se convierte en una fortaleza para avanzar desde una pregunta biológica y médica hacia una posible solución tecnológica. “Es importante destacar que esta potencial solución tecnológica para un problema de salud concreto es el resultado de años de trabajo y dedicación en líneas de investigación sostenidas en el tiempo y que la colaboración interdisciplinaria es clave para potenciar y acelerar esos desarrollos”, expresa María Lina Formica, investigadora del CONICET en la UNITEFA e integrante del proyecto.
El inserto impreso visto bajo lupa, sobre una grilla milimétrica que da idea de su tamaño (apenas unos milímetros). Está pensado para colocarse en el saco conjuntival, debajo del párpado inferior.
Un desafío que reúne distintas disciplinas: Una de las características significativas del proyecto es la diversidad de saberes que confluyen en su desarrollo, dado que el equipo reúne diferentes especialistas del CONICET, con formación en química, farmacia, bioquímica, medicina e ingeniería biomédica.
Cada disciplina aporta una mirada diferente sobre un mismo problema. A los conocimientos vinculados con la química y la tecnología farmacéutica, que resultan fundamentales para estudiar las características del fármaco y diseñar su sistema de liberación, la medicina aporta la comprensión de la patología y de las necesidades asociadas al tratamiento. La bioquímica contribuye al análisis de los procesos biológicos involucrados, mientras que la ingeniería biomédica permite integrar estos conocimientos en el diseño y fabricación de una tecnología orientada a una aplicación concreta.
Específicamente, el proyecto integra diferentes tecnologías y áreas de estudio en las cuales se desempeñan los especialistas involucrados, como la bioimpresión 3D de colágeno, la obtención de nanocristales de fármacos, el desarrollo de sistemas de liberación de fármacos y la evaluación de su aplicación ocular.
En trabajos previos, se desarrollaron nanocristales de acetazolamida, que mediante la disminución del tamaño del fármaco permitieron lograr mejorar sus propiedades para su aplicación ocular. Además, se exploró la combinación de la tecnología de nanocristales de diferentes fármacos con la impresión 3D en matrices lipídicas y poliméricas. Sobre esta experiencia y la trayectoria en desarrollo de sistemas de liberación de fármacos, se avanzó hacia la integración de estas líneas de investigación, desarrollando un inserto cargado de nanocristales de acetazolamida, para aplicación ocular, obtenido por bioimpresión 3D con colágeno.
Evaluación de la seguridad ocular: el ojo se observa bajo luz azul con fluoresceína, una tinción que revelaría cualquier daño en la córnea. La superficie se ve sana, lo que indica que el inserto no genera irritación ocular.
“Este proyecto nos permitió ver cómo una misma pregunta puede abordarse desde perspectivas muy diferentes y cómo esas miradas se complementan”, señala Julieta Ribotta, becaria doctoral del CONICET en la UNITEFA e integrante del proyecto. Para la científica, la posibilidad de integrar conocimientos de distintas áreas fue clave para avanzar desde el diseño inicial hasta la evaluación del sistema de liberación del fármaco.
Hacia una nueva etapa: Recientemente, el proyecto, que obtuvo el reconocimiento del certamen UNC Innova de la Secretaría de Innovación y Vinculación Tecnológica de la UNC, al recibir el segundo lugar en la categoría “Investigación o desarrollo aplicable”, se encuentra en una nueva etapa de desarrollo.
El equipo, conformado por Julieta Ribotta, Hamoudi Awde, Romina Comín, Juan Pablo Real, Santiago Palma, Ignacio Tártara, Mariana Cid y María Lina Formica, trabaja en prolongar el tiempo durante el cual el inserto libera el fármaco, mejorar su adherencia a la superficie ocular y avanzar en la estandarización del proceso de preparación. Estos aspectos serán centrales para evaluar las posibilidades de llevar la tecnología hacia etapas posteriores de desarrollo que la aproximen a su aplicación clínica.
Para concluir, Ribotta señala que “el objetivo ahora es seguir optimizando el sistema y entender qué condiciones nos permiten obtener una liberación más prolongada y controlada. Todavía quedan desafíos por resolver, pero cada etapa nos permite conocer mejor cómo funciona el inserto y qué necesitamos ajustar para avanzar.”
Por Anahí Franchi – Área de Comunicación IIByT (CONICET-UNC)
