El estudio preclínico, liderado por especialistas del CONICET y de la Fundación Instituto Leloir, sugiere un nuevo mecanismo subyacente a la disfunción bioenergética reportada en cerebros de pacientes con esa enfermedad neurodegenerativa, y alienta a la realización de investigaciones adicionales para confirmarlo.
Salud24/07/2025
Daniel Espinoza
Las mitocondrias, mediante la respiración celular producen y suministran la energía que las neuronas necesitan para su correcto funcionamiento. En los últimos años se ha descrito una posible asociación entre la alteración de las funciones de las mitocondrias cerebrales y la Enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, los mecanismos moleculares que subyacen a estas alteraciones no se han estudiado en profundidad.
Ahora, un trabajo de especialistas del CONICET del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-FIL) y de la Fundación Instituto Leloir (FIL) podría proveer claves para comprender mejor las causas de esta enfermedad neurodegenerativa, actualmente sin cura, y que afecta a más de 55 millones de personas en todo el mundo.
Su investigación, realizada en un modelo preclínico de la EA, logró describir por primera vez y en detalle una serie de alteraciones que ocurren en la “arquitectura” de estructuras multiproteicas llamadas “Complejos mitocondriales”, que a su vez se ensamblan en grandes estructuras llamadas Supercomplejos (SC) que se encuentran dentro de las mitocondrias. El trabajo se publicó en Journal of Neurochemistry, la revista de la Sociedad Internacional de Neuroquímica.
Eduardo Castaño, Gisela Novack y Laura Morelli.
“Se postula que estos Supercomplejos minimizarían la formación y acumulación de moléculas oxidantes perjudiciales que son características de la Enfermedad de Alzheimer. Es por eso que la formación de Supercomplejos se volvió un interesante foco de estudio para el Alzheimer y para otras enfermedades neurodegenerativas. Nuestro trabajo revela que la acumulación de las proteínas tóxicas beta-amiloide, características del Alzheimer, alterarían componentes esenciales de los Supercomplejos, contribuyendo a la disfunción mitocondrial y por lo tanto al déficit bioenergético cerebral”, indica Gisela Novack, becaria doctoral del CONICET y primera autora del estudio que forma parte de su tesis de doctorado bajo la dirección de Laura Morelli en el IIBBA y en el Laboratorio de Envejecimiento Cerebral y Neurodegeneración que lidera Eduardo Castaño en la FIL.
Arquitectura de complejos mitocondriales: Este estudio logró describir en particular los daños que sufre la estructura del Complejo I mitocondrial (CI) en el cerebro de rata con amiloidosis cerebral (acumulación de proteínas patológicas beta-amiloide) similar a la que ocurre en cerebros de pacientes con EA.
“En el cerebro de ratas transgénicas envejecidas diseñadas para que acumulen beta-amiloide, los Supercomplejos mitocondriales no están ensamblados de manera óptima. El Complejo I mitocondrial, componente esencial de todos los Supercomplejos, presenta deficiencias cuantitativas en las proteínas que lo conforman. Dicha alteración afectaría la producción de energía y promovería la generación de daño oxidativo, es decir, un exceso de unas moléculas llamadas ‘especies reactivas de oxígeno (ROS)’ que afectarían el normal funcionamiento de las neuronas”, explica Morelli, investigadora del CONICET y directora del estudio.
Gisela Novack ganó este año en la categoría “Ciencias Biológicas” el primer puesto del premio anual “Jóvenes por la Excelencia” del Rotary Club de Buenos Aires.
“Nuestro estudio demostró una disminución de la actividad del Complejo I mitocondrial tanto libre como unido a los Supercomplejos en el hipocampo (región del cerebro asociada a la memoria) de las ratas con amiloidosis cerebral en comparación con las ratas control”, afirma Novack. Y continúa: “Este es el primer trabajo que describe los tipos, abundancia y actividad de los Supercomplejos de hipocampo en un modelo animal con estas características. Nuestros resultados sugieren un nuevo mecanismo subyacente a la disfunción bioenergética reportada en cerebros con EA”.
De acuerdo con Morelli, “la novedad y la importancia que tienen nuestros resultados consisten en la detección de alteraciones moleculares que podrían ser objeto de mayor estudio en modelos preclínicos para su manipulación terapéutica”.
Hallazgo consistente con otros estudios: Morelli destaca que los resultados en este modelo animal son consistentes con otros estudios publicados por otros grupos que demostraron que en células humanas en cultivo expuestas a péptido amiloide β sintético (no endógeno), éste se acumula e interfiere con la importación de proteínas hacia el interior de la mitocondria.
“Más aun, en muestras post mortem de cerebros humanos con Alzheimer, se ha reportado la deficiencia relativa de subunidades proteicas en los complejos I y IV mitocondriales. Y en otro trabajo, se ha detectado que una de las subunidades del Complejo I mitocondrial queda atrapada entre las fibras de amiloide acumuladas en cerebros con EA”, destaca Morelli.
Como parte final del doctorado de Novack surgió la oportunidad de colaborar, mediante el apoyo del Rotary Internacional, con un grupo de investigación de la Universidad de Ciencias Aplicadas del Noroeste de Suiza (FHNW-Muttenz según sus siglas en alemán). “El objetivo de esta colaboración es estudiar algunas de estas alteraciones mitocondriales en un sistema in vitro consistente en neuronas humanas con mutaciones que causan EA”, puntualiza Novack quien en 2022 ganó el premio Young Latin American Scholarship Award otorgado por la Sociedad Estadounidense de Neuroquímica (ASN).
“Este trabajo, que es parte de la tesis de doctorado de Novack, es uno de los primeros en describir alteraciones relevantes en el ensamblaje de Supecomplejos mitocondriales de la cadena respiratoria en un modelo preclínico de amiloidosis cerebral. Además de postular posibles mecanismos subyacentes a estos defectos, contribuiría a comprender mejor el excesivo daño oxidativo que ocurre durante el proceso neurodegenerativo de la EA”, afirma Castaño. Y agrega: “La publicación de este trabajo coincide con descubrimientos muy recientes sobre la importancia evolutiva de estos supercomplejos en la fisiología mitocondrial”.
“Aunque no se pudieran obtener mecanismos causales precisos debido a la altísima complejidad de la EA, este camino experimental permitiría acercarse a comprender cuáles podrían ser defectos muy tempranos pasibles de manipulación terapéutica”, concluye Castaño.
Del estudio también participaron Pablo Galeano, Lorenzo Campanelli, Karen Campuzano y Cecilia Rotondaro, de IIBBA-FIL; Lucas Defelipe y María García-Alai, del Laboratorio Europeo de Biología Molecular de Hamburgo, Alemania; y Claudio Cuello y Sonia Do Carmo, del Departamento de Farmacología y Terapéutica de la Universidad McGill, en Canadá.
Por CONOCET.
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