Descubren un nuevo blanco terapéutico para frenar el crecimiento de tumores intracraneales

Especialistas del CONICET, de la Universidad Nacional de Córdoba (UNC) y del Hospital Privado Universitario de Córdoba identificaron un nuevo blanco terapéutico prometedor para pacientes con un tipo de tumor hipofisiario donde el 50 por ciento de los pacientes no responden adecuadamente a tratamientos actuales. El avance se describe en la revista Neuro oncology.

La hipófisis es un órgano localizado en la base del cerebro que elabora hormonas para controlar otras glándulas y muchas funciones del cuerpo, como el crecimiento y la fertilidad, y en el que a veces pueden desarrollarse tumores. Los tumores neuroendocrinos hipofisarios (PitNETs) representan el segundo tipo más común de tumores intracraneales y uno de sus subtipos, los tumores somatotropos constituyen el segundo más frecuente. Para este tumor, la “cirugía transesfenoidal” es el tratamiento de primera línea, pero un número significativo de pacientes requiere tratamiento adicional. Los tratamientos farmacológicos se basan en análogos de somatostatina como el Octreótido (OCT), pero el 50% de los pacientes no responde adecuadamente a esta terapia.

Ahora, especialistas del CONICET, de la UNC y del Hospital Privado Universitario de Córdoba comprobaron que la inhibición de la proteína SHP2 reduce significativamente el crecimiento de los tumores somatotropos en modelos preclínicos, señalándola como un nuevo blanco terapéutico prometedor para los pacientes en los que el fármaco de uso común, el OCT, no ejerce efectos terapéuticos.

“A partir de nuestro trabajo colaborativo con el Hospital Privado Universitario de Córdoba, observamos mediante diferentes estrategias metodológicas, que los pacientes con tumores somatotropos presentaban niveles elevados de SHP2, una proteína que parece estar relacionada con la capacidad de crecimiento del tumor”, explica Juan Pablo Petiti, líder del estudio e investigador del CONICET en el Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud (INICSA, CONICET-UNC). Y agrega: “La hipótesis era clara: si se bloqueaba la función de SHP2, tal vez se podía frenar la proliferación celular y, por ende, el crecimiento tumoral. El trabajo preclínico lo comprobó y ahora se abren las puertas para profundizar esta línea de investigación con el fin de avanzar hacia el desarrollo de nuevas posibilidades terapéuticas para los pacientes en los que no funcionan las terapias convencionales”.

Medicina traslacional: En un claro ejemplo de medicina traslacional, un enfoque que transforma el conocimiento de los laboratorios científicos en tratamientos concretos para los pacientes, los investigadores del INICSA trabajaron en conjunto con endocrinólogos, patólogos y neurocirujanos del Hospital Privado Universitario de Córdoba para avanzar en esta línea de investigación.

El equipo de investigación comprobó que el bloqueo de la proteína SHP2 inhibía la proliferación celular tanto en células tumorales (estudios in vitro) derivadas de pacientes como en un modelo preclínico (modelo in vivo). “El modelo preclínico que desarrollamos es el primero de su tipo para el estudio de tumores neuroendocrinos hipofisarios (PitNETs). Observamos que la inhibición de SHP2 redujo la proliferación de células tumorales tanto in vitro como in vivo. También comprobamos que, a diferencia del OCT, nuestro enfoque terapéutico no generó resistencia tras tratamientos prolongados”, explica Petiti. Y agrega: “Por primera vez para esta enfermedad, utilizamos un modelo preclínico, acercando la ciencia básica a la práctica clínica y abriendo nuevas opciones terapéuticas”.

Juan Pablo Petiti, Liliana Sosa, Natacha Zlokowski, Gilda Mezger y Erica Faure, del INICSA (CONICET-UNC), con médicos del Hospital Privado Universitario de Córdoba: Laura Anahí Cecenarro, Juan De Battista y Patricia Calafat.

Este hallazgo también permite comprender mejor por qué algunos pacientes no responden al tratamiento con OCT.  “Sabemos que este fármaco actúa a través del receptor SSTR2, que regula SHP2. La exposición prolongada al OCT disminuye la expresión de ambos, lo que podría explicar la pérdida de eficacia con el tiempo”, indica Petiti quien es doctor en Ciencias de la Salud en el área biomédica.

En la actualidad se están desarrollando 18 ensayos clínicos, la mayoría de ellos en fase clínica I, con inhibidores de SHP2 solos o combinados con otras drogas en diferentes tipos de tumores sólidos. “Nuestros resultados aportan evidencias sólidas de que ciertos pacientes con PitNETs (incluyendo los tumores somatotropos) podrían ser candidatos a ser reclutados en ensayos clínicos en un futuro. Previamente necesitamos profundizar algunos aspectos en el modelo preclínico que tienen que ver con los posibles efectos adversos de la droga”, explica Petiti quien ha realizado estancias de especialización en el Instituto Curie de Paris (Francia), en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL según sus siglas en inglés), en Heildelberg (Alemania), y en el Centro de Cáncer Moore de la Universidad de California, en San Diego (Estados Unidos). Y agrega: “El trabajo demuestra cómo la colaboración entre investigadores y médicos puede acelerar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y nos impulsa a seguir apostando por la investigación traslacional, fortaleciendo la ciencia y la medicina para mejorar la calidad de vida de los pacientes”.

Células tumorales de pacientes con tumor somatotropo observadas mediante microscopio electrónico de transmisión.

“Estos resultados representan un importante avance en el descubrimiento de nuevos blancos terapéuticos, lo que permite identificar mejor a los pacientes que no responden adecuadamente a los fármacos actuales y ofrecerles tratamientos más personalizados y efectivos”, destaca Facundo García Barberá, primer autor del trabajo que formó parte de su tesis doctoral cuando se desempeñaba como becario del CONICET y ahora se encuentra desarrollando actividades de investigación en el Instituto Curie, en Francia.

Para Laura Anahí Cecenarro, médica cirujana especialista en Endocrinología del Hospital Privado Universitario de Córdoba y también autora del trabajo, “el trabajo en  equipo entre especialistas del CONICET, de la Facultad de Ciencias Médicas de la UNC y el Programa de Tumores Hipofisarios del Hospital Privado Universitario de Córdoba es un claro ejemplo de lo que llamamos medicina traslacional, donde el objetivo principal es crear un puente entre la ciencia y la asistencia médica/quirúrgica de nuestros pacientes, buscando en primer lugar una alternativa a los tratamientos disponibles actualmente y lograr mejorar su calidad de vida y alcanzar el mejor bienestar para ellos y sus familias”.

Del avance también participaron Florencia Picech, Liliana Sosa y Florencia Mezger, del INICSA; profesionales de la Facultad de Ciencias Médicas de la UNC como Natacha Zlokowski, Eric Faure y Jorge Mukdsi; y los médicos Juan De Battista (Neurocirugía) y Patricia Calafat (Anatomía Patológica) del Hospital Privado Universitario de Córdoba.
 
Por Bruno Geller / CONICET