Investigadores de Rosario estudian el rol de una proteína que podría ser clave para hallar un nuevo blanco terapéutico contra el cáncer de colon

Investigadores del Instituto de Inmunología Clínica y Experimental de Rosario (IDICER, CONICET-UNR) y del Centro de Investigación del Cáncer Rosario detectaron una proteína responsable de generar resistencia al 5-fluorouracilo -5 FU-, la droga más usada en Argentina contra el cáncer de colon. El hallazgo fue publicado en la revista Cells, un medio de vanguardia en avances de oncología y biomedicina, y abre la puerta para desarrollar terapias contra este cáncer más efectivas y con menos efectos secundarios para los pacientes.

Mauricio Menacho Márquez, investigador del CONICET en el IDICER y uno de los autores de la publicación, explicó que el cáncer de colon es uno de los más diagnosticados, no sólo en el país sino también a nivel mundial, y que junto con el cáncer de mama en mujeres y el de pulmón, es de los tres tipos tumorales más frecuentes; con la particularidad de que, si se lo detecta a tiempo, las terapias son muy efectivas. “Si bien los tumores responden bien inicialmente a tratamientos basados en 5-fluorouracilo, muchos tipos tumorales se vuelven resistentes a la terapia y esta deja de funcionar”, explica.

Al respecto el científico y también autor del artículo, Luciano Anselmino, detalla que hay personas con mayor predisposición a desarrollar resistencia que otras. El problema, apunta, es que las quimioterapias que se usan actualmente suelen ser también citotóxicas, es decir que “cuando uno está sometido a una quimioterapia, ese fármaco no sólo afecta al tumor sino que también afecta a otros tejidos del cuerpo”.  Es lo que se conoce como efectos secundarios: caída del cabello, debilitamiento de las uñas, descamación de la piel, entre otros. Anselmino cuenta que esos efectos son los que evitan que los médicos puedan incrementar las dosis. “Lo que estamos buscando nosotros son compuestos que tengan pocos efectos secundarios y que de alguna forma puedan resensibilizar a los pacientes a las terapias actuales”, señala.

Nahuel Laluce (Izq.), Florencia Malizia, Aylén Avila, Mauricio Menacho Márquez, Lucia Zanotti, Macarena Mamberto y Luciano Anselmino. Foto: gentileza investigadores.

“No es como la resistencia bacteriana, que por el uso indiscriminado de antibióticos aparecen cepas resistentes, sino que alguien con cáncer colorrectal puede venir respondiendo bien inicialmente porque inicialmente no es resistente, incluso el tumor puede ir desapareciendo, pero al tiempo se empiezan a seleccionar clones resistentes, clones que no responden, clones que generaron mutaciones adicionales y eso hace que el tumor vuelva a crecer y que ya no responda de la manera que respondía a la terapia y se vuelva resistente al tratamiento”, añade Menacho Márquez.

Los orígenes del estudio y sus aportes: Luciano Anselmino y su grupo venían estudiando fármacos con potencial para sensibilizar a algunos pacientes. En esta oportunidad, buscaron objetivos terapéuticos, es decir, objetivos para nuevos tratamientos o para tratamientos alternativos que resensibilizaran a pacientes que ya no respondieran a terapias con 5-FU. “Lo que hicimos fue aprovechar datos biológicos que se generan constantemente a partir de los avances tecnológicos de las últimas décadas”, dice. Según indica el científico, cada vez hay más datos de secuenciación genómica -de los ADN de las personas-, y esos datos son públicos para la comunidad científica. “Nosotros aprovechamos esta información y desarrollamos un flujo de trabajo, una manera de organizarla que nos permita detectar potenciales objetivos, potenciales proteínas”. Para hacerlo, en el equipo científico se formaron en Inteligencia Artificial -IA- aplicada al área salud para desarrollar programas y algoritmos que puedan ir aprendiendo a clasificar a los pacientes entre “respondedores” y “no respondedores” a las terapias a las que estaban sometidos. Luego de hacer una intensa búsqueda y un análisis informático con IA durante un tiempo prolongado, aparecieron los objetivos claves en el desarrollo de resistencia en pacientes con cáncer colorrectal.

Menacho Márquez recuerda que pusieron el foco en esas proteínas para ver si existían drogas que apuntaran hacia ellas. Y que comenzaron a colaborar colegas de la Universidad Nacional de Quilmes, que les enviaron un compuesto inhibidor de esas proteínas que se llaman GTPasas pequeñas, en particular Rac1, y con un colaborador de Francia, que también había desarrollado un inhibidor de esas proteínas. Anselmino agrega que el encuentro con estos otros grupos de investigación fue interesante ya que vieron que esa misma vía -GTPasas-, estaba involucrada en el desarrollo de resistencia en otros tipos de cáncer. “Eso nos llamó mucho la atención y nos impulsó a pensar que estos resultados realmente eran importantes”, dice, “por eso empezamos a probar en diferentes modelos, sobre células, ratones y distintos compuestos que inhibían de alguna manera esa proteína”. Allí encontraron el compuesto 1A-116 que, en ratones, frenaba el crecimiento de tumores resistentes. Sobre los experimentos de laboratorio, recuerda que generaban tumores resistentes exponiendo células a dosis crecientes de 5-FU y las células podían crecer a dosis muy altas. Sobre esas células probaban compuestos para ver si evitaban el crecimiento de las resistentes.

“La idea principal ahora, una vez encontrada esta proteína que ya vimos que es importante en la resistencia a los tratamientos, es probar estos compuestos en otros modelos, en otros tipos de cáncer para ver cómo responden”, comenta Anselmino. Menacho Márquez resalta que parte de la investigación demostró una firma genética asociada al desarrollo de resistencias, muy clara en cáncer colorrectal y que, aparentemente, sería compartida por otros tipos tumorales en respuesta a otros tratamientos. “Las mismas proteínas que están confiriendo resistencia en cáncer colorrectal a tratamientos basados en 5-FU, también estarían implicadas en conferir resistencia en otros tipos tumorales, a otras drogas. Incluso, en radioterapias, por ejemplo en cáncer de cabeza y cuello o a terapias con inhibidores pequeños en cáncer de pulmón”, señala. “Tenemos reuniones con colegas de Francia porque están desarrollando compuestos inhibidores de estas proteínas y la idea es seguir con modelos pre clínicos para demostrar más fehacientemente la relevancia de esta vía y así pasar a ensayos clínicos, ya con personas”.

Por su parte Anselmino detalla: “Lo que están haciendo en Francia es probar un compuesto que es distinto al que nosotros probamos pero que ataca a la misma proteína”. De este modo, podrán ver cuál es el compuesto con mejor resultado y menos efectos secundarios. Estas características, asevera el científico, son las que necesitan para desarrollar una quimioterapia que no sólo cuide el avance del tumor, sino que sea paliativa y gentil con el paciente.

Referencia bibliográfica:

Anselmino, L. E., Malizia, F., Avila, A., Cesatti Laluce, N., Mamberto, M., Zanotti, L. C., … & Menacho Márquez, M. (2024). Overcoming Therapy Resistance in Colorectal Cancer: Targeting the Rac1 Signaling Pathway as a Potential Therapeutic Approach. Cells, 13(21), 1776.

DOI: https://doi.org/10.3390/cells13211776
 
Por Andrea G. Guereta – Comunicación Institucional CONICET Rosario